REVISÃO DE ESCOPO
Efeitos do adalimumabe, clindamicina e/ou rifampicina no tratamento da hidradenite supurativa: um protocolo de revisão sistemática
Nila Larisse Silva de Albuquerque1, Rebeca Chaves Cruz2, Juliana Soares Lima2, Mayra Kelly da Silva Cruz2, Edervan Ferreira Guilherme2, Luanna Dalila Lemos Vidal3, Thelma Leite de Araujo2
1Universidade da Integração Internacional da Lusofonia Afro-Brasileira, Redenção, CE, Brasil
2Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brasil
3Centro Universitário Unichristus, Fortaleza, CE, Brasil
RESUMO
Objetivo: Avaliar a efetividade, segurança, níveis de dor e qualidade de vida associados ao uso de adalimumabe, clindamicina e/ou rifampicina no tratamento da hidradenite supurativa. Método: Serão incluídos estudos do tipo coorte prospectiva e retrospectiva, ensaios clínicos randomizados e de equivalência, bem como análises econômicas realizadas com adultos diagnosticados com hidradenite supurativa, que tenham utilizado pelo menos uma das seguintes alternativas terapêuticas: adalimumabe, clindamicina ou rifampicina. Os estudos devem abordar um ou mais desfechos, tais como contagem de abscessos e/ou nódulos, presença de nódulos inflamatórios, níveis de dor, qualidade de vida, segurança e custos. As bases de dados consultadas serão: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE, Interface OVID), Excerpta Medica DataBASE (EMBASE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL, interface EBSCO), Psychological Abstracts (PsycINFO, interface EBSCO), Web of Science (WoS) e Source-Neutral Abstract and Citation Database (Scopus). Os processos de triagem, seleção e extração serão conduzidos por pesquisadores independentes e previamente treinados. O risco de viés será avaliado por meio dos instrumentos Risk of Bias 2.0 e ROBINS-I. Os resultados serão combinados em uma síntese qualitativa e quantitativa, com a realização de análises de especificidade e subgrupos.
Descritores: Hidradenite Supurativa; Dermatopatias; Adalimumab; Clindamicina; Rifampina; Falha de Tratamento.
INTRODUÇÃO
A hidradenite supurativa (HS), também conhecida como acne inversa, é uma doença de pele crônica, inflamatória e recorrente que afeta os folículos capilares após a puberdade. Sua apresentação clínica é usualmente dolorosa devido à presença de nódulos inflamatórios, abscessos, fístulas e comedões em diversas áreas corporais, com predomínio em regiões axilares, genitais e mamárias(1-2).
O diagnóstico da HS é fundamentado na identificação de lesões típicas, avaliação das regiões acometidas e acompanhamento de sua recorrência(2). Tem-se como critério diagnóstico primário a história de lesões supurativas dolorosas, presentes pelo menos duas vezes em seis meses, e como critério diagnóstico secundário, a história familiar da doença(3).
Dadas as características da doença, a implementação precoce do tratamento da HS está associada ao alcance de desfechos melhores. O manejo terapêutico da HS requer a associação de múltiplas abordagens multidisciplinares capazes de contemplar o controle da inflamação, dor e comorbidades(4). O Consenso Brasileiro estabelece alternativas medicamentosas tópicas, sistêmicas e biológicas para o tratamento da HS. A clindamicina, usada isoladamente ou associada a antibióticos como rifampicina, é a opção terapêutica tópica mais comum(5-6).
É frequente que a HS se apresente em formas moderadas e graves, bem como com resistência a terapêuticas tópicas ou orais com antibióticos. Com isso, terapias biológicas têm se mostrado como o tratamento de escolha para formas mais resistentes da doença(4). Destas, tem-se como destaque o adalimumabe, que é um antagonista do fator de necrose tumoral alfa indicado não apenas para o tratamento da HS, mas também para outras condições de alta prevalência, tais como artrite reumatóide, psoríase e doença de Crohn(7).
O adalimumabe é uma alternativa terapêutica recente para a HS, demonstrando eficácia satisfatória no tratamento da doença, principalmente com potencial de redução de nódulos inflamatórios em até 12 semanas e aumento da qualidade de vida de pacientes diagnosticados com apresentações clínicas moderadas a graves(8-9). No entanto, a disposição de informações sobre seus efeitos é bastante variada na literatura, em termos de desenhos utilizados para a avaliação, desfechos e comparadores.
Embora haja uma revisão sistemática dos ensaios clínicos randomizados que testaram os efeitos do adalimumabe na HS(9), ainda não há uma compilação sistemática de evidências que inclua e compare as alternativas tópicas e biológicas mais frequentes para o tratamento da HS, abrangendo ambas as abordagens experimentais e de mundo real. A condução de um estudo com tais características permitirá avançar no conhecimento sobre a tomada de decisões terapêuticas fundamentadas na sumarização de evidências robustas e capazes de abranger amplamente as alternativas disponíveis para o tratamento da HS.
Com vistas ao alcance da reprodutibilidade e da validade interna necessárias às revisões sistemáticas, desenvolveu-se um protocolo que visa definir objetivos, percurso metodológico e abordagens de análise que serão adotados na condução do estudo.
Diante do cenário e lacunas apresentadas, a revisão sistemática descrita no presente protocolo terá como objetivo avaliar a efetividade, segurança, dor e qualidade de vida associados ao uso de adalimumabe, clindamicina e/ou rifampicina para tratar a hidradenite supurativa.
MÉTODO
O estudo será fundamentado no conceito que estabelece a revisão sistemática como uma investigação que segue um processo metodológico explícito, com o propósito de responder a questões de pesquisa claramente definidas. Isso é realizado por meio da busca, avaliação crítica e análise de evidências disponíveis na literatura. A perspectiva de análise pode ser qualitativa ou quantitativa, e diante de evidências quantitativas comparáveis, há o potencial de realizar metanálises para avaliar o peso e os efeitos das intervenções estudadas(10-11).
O processo metodológico seguirá as recomendações do Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(10). A revisão sistemática será relatada conforme o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). O presente protocolo está reportado conforme o Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis Protocols (PRISMA-P) 2015(12). Este protocolo foi registrado prospectivamente no repositório International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sob o código de registro CRD42023426613.
Questão de pesquisa e desfechos
Adotou-se a estratégia PICO para estabelecer a questão de pesquisa desta revisão, tendo o acrônimo contemplado nos seguintes elementos descritos na Figura 1.
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TIPOS DE ESTUDO A SEREM ANALISADOS |
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P (População) |
Adultos diagnosticados com hidradenite supurativa |
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I (Intervenção) |
Uso de adalimumabe, clindamicina e/ou rifampicina |
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C (Controle) |
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O (Desfecho) |
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Figura 1 – Descrição da estratégica PICO utilizada na revisão. Fortaleza, CE, Brasil, 2023
Assim, será adotada como questão de pesquisa desta revisão: “Quais os efeitos do uso de adalimumabe, clindamicina e/ou rifampicina em adultos com diagnóstico de hidradenite supurativa em comparação com a ausência de tratamento ou o uso de tratamento usual, em relação à presença/contagem de nódulos, fístulas e/ou abscessos, dor, qualidade de vida, segurança e custos?”
Critérios de elegibilidade, estratégias de busca e fontes de informação
Os critérios de elegibilidade obedecem a questão de pesquisa estabelecida em consonância com a estratégia PICO. Desta forma, tem-se como critérios de inclusão: incluir adultos diagnosticados com hidradenite supurativa; ser estudo do tipo coorte prospectiva ou retrospectiva, ensaio clínico randomizado ou ensaio clínico randomizado de equivalência; abordar o uso de adalimumabe, clindamicina e/ou rifampicina para tratar hidradenite supurativa; e avaliar o papel dos tratamentos medicamentosos listados em um dos desfechos de interesse deste estudo. Como critério de exclusão, tem-se a inclusão de população pediátrica sem que seja possível separar seus resultados daqueles apresentados sobre a população adulta.
As estratégias de busca contemplarão consultas a bases de dados e buscas manuais. As seguintes bases de dados serão incluídas: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE, Interface OVID), Excerpta Medica Database (EMBASE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL, interface EBSCO), Psychological Abstracts (PsycINFO, interface EBSCO), Web of Science Core Collections (WoS) e Source-Neutral Abstract and Citation Database (Scopus). Palavras-chave do Medical Subject Headings (MeSH) serão adotadas para estabelecer as estratégias de busca nas bases de dados. As seguintes palavras-chave MeSH serão usadas: “Hidradenitis Suppurativa”, “Suppurative Hidradenitis”, “Skin Diseases, Bacterial”, “Skin Diseases”, “Abscess”, “Adalimumab”, “Rifampin”, “Clindamycin”, “Patient Safety”, “Treatment Outcome”, “Evaluation of the Efficacy-Effectiveness of Interventions”. Os termos serão adaptados ao vocabulário de cada base consultada. Ademais, serão combinados por meio dos operadores Booleanos “AND”, “OR” e “NOT”, gerando, assim, estratégias de busca específicas para cada fonte de dados, conforme apresentado na Figura 2. Não serão utilizadas restrições de linguagem ou idioma. A definição e o refinamento das estratégias de busca adotadas contaram com o apoio de bibliotecária com expertise na condução de revisões sistemáticas.
A busca manual se dará por meio de duas estratégias: consulta à lista de referências das publicações incluídas na amostra final da revisão sistemática e acesso aos números publicados nos últimos cinco anos em periódicos revisados por pares no campo da Dermatologia.
Todas as buscas serão realizadas por um pesquisador, que fará o registro de data, horário e resultados das consultas.
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BASE DE DADOS |
ESTRATÉGIA |
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MEDLINE, Interface OVID |
“Hidradenitis Suppurativa” OR “Suppurative Hidradenitis” OR “Acne inversa” AND (Adalimumab OR “adalimumab effects”) OR (rifampin OR rifampicin) OR clindamycin AND (“patient Safety” AND “Comparative Effectiveness Research” AND “Treatment Outcome” OR “Cost-Benefit Analysis” OR “Cost-Effectiveness Evaluation” OR “Evaluation of the Efficacy-Effectiveness of Interventions” OR Effectiveness OR Efficacy OR “Evaluation of Results of Therapeutic Interventions”) AND abscess {Including Related Terms} |
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EMBASE |
((‘suppurative hidradenitis’/exp OR ‘suppurative hidradenitis’ OR ‘suppurative hidradenitis’:ti OR ‘hidradenitis suppurativa severity score system’/de OR ‘hidradenitis suppurativa clinical response’/de) AND ‘adalimumab’/de AND ‘rifampicin’/de AND ‘clindamycin’/de AND ‘skin abscess’/de AND ‘patient safety’/de OR ‘cost benefit analysis’/de OR ‘quality of life’/de) AND ([adult]/lim OR [middle aged]/lim OR [young adult]/lim) AND ‘article'/it AND (‘adalimumab’/dd OR ‘antibiotic agent’/dd OR ‘clindamycin’/dd OR ‘rifampicin’/dd) AND (‘abscess’/dm OR ‘adverse event’/dm OR ‘allergic reaction’/dm OR ‘anus fistula’/dm OR ‘drug eruption’/dm OR ‘fistula’/dm OR ‘suppurative hidradenitis’/dm) AND (‘clinical trial topic’/de OR ‘cohort analysis’/de OR ‘comparative effectiveness’/de OR ‘controlled clinical trial’/de OR ‘controlled clinical trial topic’/de OR ‘controlled study’/de |
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LILACS |
(“hidradenitis suppurativa”) AND (adalimumab) OR (rifampin) OR (rifampicin) OR (clindamycin) AND ( fulltext:(“1”) AND db:(“LILACS”) AND mj:(“Hidradenite Supurativa” OR “Glândulas Apócrinas” OR “Qualidade de Vida” OR “Axila” OR “Estudos Retrospectivos” OR “Pesquisa Participativa Baseada na Comunidade” OR “Doença Nodular Cutânea” OR “Antibacterianos”) AND type_of_study:(“prevalence_studies” OR “screening_studies” OR “risk_factors_studies” OR “diagnostic_studies” OR “evaluation_studies” OR “observational_studies” OR “clinical_trials” OR “etiology_studies” OR “incidence_studies” OR “prognostic_studies” OR “systematic_reviews”) AND limit:(“humans” OR “adult”) AND type:(“article”)) |
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CINAHL, interface EBSCO |
TI “Hidradenitis Suppurativa” OR TI “Suppurative Hidradenitis” OR TX “Acne inversa” AND TX (Adalimumab OR “Adalimumab Effects”) OR TX (Rifampin OR Rifampicin) OR TX Clindamycin AND TX ("Pacient Safety” AND “Comparative Effectiveness Research” AND “Treatment Outcome” OR “Cost-Benefit Analysis” OR “Cost-Effectiveness Evaluation” OR “Evaluation of the Efficacy-Effectiveness of Interventions” OR Effectiveness OR Efficacy OR “Evaluation of Results of Therapeutic Interventions”) AND TX Abscess |
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PsycINFO, interface EBSCO |
“Suppurative hidradenitis” OR Title: “hidradenitis suppurativa” OR Any Field: hidradenitis AND Any Field: “quality of life” AND Any Field: skin disease* AND Any Field: abscess AND Any Field: fistula AND Any Field: treatment outcome* AND Any Field: “patient safety” AND Any Field: Cost Benefit Analysis AND Any Field: Cost Efectiveness Analysis |
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Web of Science Core Collections |
“Hidradenitis Suppurativa” (Keyword Plus ®) or “Suppurative Hidradenitis” (Keyword Plus ®) or “Acne inversa” (Keyword Plus ®) and Adalimumab (Tópico) or Rifampin (Tópico) or rifampicin (Tópico) and clindamicym (Tópico) and “Comparative Effectiveness” (Tópico) and “Cost-Benefit Analysis” (Tópico) and “Cost of Illness” (Tópico) and Artigo (Tipos de documento) and Artigo (Tipos de documento) and Dermatology or Nursing or Health Care Sciences Services or Economics (Categorias da Web of Science) and Dermatology or Nursing or Economics or Health Care Sciences Services or Health Policy Services (Categorias da Web of Science) |
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Scopus |
( TITLE ( “hidradenitis suppurativa” ) OR TITLE ( “Suppurative Hidradenitis” ) OR TITLE-ABS-KEY ( “Acne inversa” ) AND TITLE-ABS-KEY ( “bacterial skin infection” ) OR TITLE-ABS-KEY ( “skin disease” ) OR TITLE-ABS-KEY ( “inflammatory skin conditions” ) OR TITLE-ABS-KEY ( “skin inflammation” ) AND TITLE-ABS-KEY ( adalimumab ) OR TITLE-ABS-KEY ( rifampin ) OR TITLE-ABS-KEY ( rifampicin ) OR TITLE-ABS-KEY ( clindamycin ) AND TITLE-ABS-KEY ( abscess ) AND TITLE-ABS-KEY ( “Treatment Outcome” ) OR TITLE-ABS-KEY ( effectiveness ) OR TITLE-ABS-KEY ( efficacy ) |
Figura 2 – Estratégias de busca. Fortaleza, CE, Brasil, 2023
Triagem e seleção de estudos
Os resultados das buscas nas bases de dados listadas serão importados para o software Zotero, no qual serão eliminadas as duplicatas. Posteriormente, as referências serão importadas para o software Rayyan, visando realizar os processos de triagem.
Todas as referências importadas para o software Rayyan serão avaliadas por dois pesquisadores independentes. Eles serão treinados e avaliados em testes piloto com o objetivo de alcançar no mínimo 75% de concordância entre as decisões sobre inclusão de potenciais estudos relevantes. Eles participarão do processo de triagem e seleção duas duplas de avaliadores, sendo cada uma responsável por avaliar as mesmas referências nas etapas de triagem e seleção.
Após atingir esse ponto de corte na concordância entre os revisores, será realizada a leitura dos títulos e resumos das referências não duplicadas. Nesta etapa, será verificado se as referências atendem a todos os critérios de inclusão estabelecidos neste estudo. Discrepâncias serão resolvidas por um terceiro pesquisador, que será o coordenador desta revisão sistemática. O processo de decisão levará em consideração a adequação da referência aos critérios de elegibilidade estabelecidos neste protocolo.
Referências consideradas potencialmente elegíveis serão analisadas na íntegra por dois pesquisadores independentes para i) confirmação do cumprimento dos critérios de inclusão e ii) avaliação dos critérios de exclusão. Novamente, discrepâncias serão decididas com a ponderação do mesmo terceiro revisor, utilizando os mesmos critérios pré-estabelecidos na etapa anterior. As razões para não incluir referências serão registradas e compiladas.
Os resultados dos processos de busca, triagem e seleção de estudos serão compilados e apresentados no fluxograma do PRISMA(12).
Extração de dados
O instrumento de extração de dados dos artigos incluídos na amostra final do estudo incluirá os seguintes elementos: características bibliométricas; perfil sociodemográfico e clínico dos participantes; desenho metodológico; sistemas usados para a randomização, quando relevantes; terapêuticas utilizadas, incluindo posologia; dados quantitativos e qualitativos sobre os desfechos; e outras informações de interesse. Os pesquisadores responsáveis pela extração de dados serão aqueles que alcançarem, no mínimo, 75% de concordância nos testes piloto. O processo de extração será conduzido por dois pesquisadores independentes previamente treinados, e as planilhas de extração serão conferidas e comparadas pelo coordenador desta revisão.
Avaliação dos riscos de vieses
Estudos de intervenção sem randomização serão avaliados por meio do Risk of Bias In Non-randomised Studies of Interventions (ROBINS-I), o qual contém os domínios a seguir: tratamento de confundidores, seleção de participantes, classificação de intervenções não-randomizadas, desvios dos procedimentos planejados, dados ausentes, mensuração dos desfechos e relato seletivo. Os vieses de estudos de intervenção com randomização serão avaliados utilizando o instrumento Risk of Bias 2.0 (RoB 2.0), o qual contempla cinco domínios: processos de randomização, desvios das intervenções pretendidas, dados ausentes sobre os desfechos, mensuração dos desfechos e relato seletivo de resultados.
Os instrumentos serão aplicados nos estudos incluídos na amostra final por dois pesquisadores independentes. Discrepâncias serão resolvidas por meio da consulta a um terceiro revisor.
Organização e análise de dados
Os dados extraídos dos estudos incluídos na amostra final serão transformados em informações, e essas serão combinadas em uma síntese narrativa com o objetivo de consolidar as características dos estudos, as alternativas terapêuticas utilizadas para tratar a hidradenite supurativa em adultos, as posologias, as características sociodemográficas dos participantes, as condições clínicas anteriores e posteriores ao uso do tratamento, a avaliação de dor, qualidade de vida, custos e despesas associadas aos tratamentos. Essa síntese proporcionará uma visão abrangente da efetividade de adalimumabe, clindamicina e rifampicina no tratamento da hidradenite supurativa em adultos. Planeja-se integrar essas informações em subgrupos constituídos por desenhos experimentais e de vida real, uso de intervenções similares, duração de tratamentos e desfechos. Os resultados serão apresentados em tabelas.
Com base em uma busca não sistemática previamente realizada para verificar a viabilidade desta revisão, estima-se que será pertinente realizar também a síntese quantitativa dos achados. Essa abordagem de análise será relevante para mensurar o tamanho e a direção dos efeitos das alternativas terapêuticas no tratamento da hidradenite supurativa em adultos, atendendo, assim, a importantes lacunas na literatura, na prática clínica e na tomada de decisões no âmbito de políticas públicas de saúde.
A síntese quantitativa será precedida pela análise da heterogeneidade clínica e metodológica dos estudos incluídos na revisão. A similaridade entre os estudos será avaliada por meio dos elementos a seguir: características sociodemográficas e clínicas da população, condição clínica/estágio da doença, posologia adotada, desenho metodológico, tempo de acompanhamento, tamanho da amostra, perdas durante o acompanhamento e medidas de efeito adotadas. Perante a identificação de homogeneidade metodológica e clínica adequadas, será conduzida metanálise visando estabelecer o tamanho e a direção do efeito das alternativas terapêuticas estudadas. Para desfechos qualitativos, serão consideradas como medida de efeito o Risco Relativo e o Hazard Ratio, com intervalos de confiança a 95%. Para desfechos quantitativos, será adotada a média ponderada ou a diferença de médias. A heterogeneidade será avaliada por meio da estatística I². Nesta análise, será utilizado o software Review Manager versão 5.4.1.
Dada a potencial variabilidade de tratamentos, posologias, desenhos e desfechos, serão realizadas análises de subgrupos. Tem-se como prioridade para esta análise a comparação de estudos observacionais, considerados de vida real, dado seu potencial de contribuição para o planejamento de políticas públicas. Ademais, pretende-se realizar análise de sensibilidade considerando a qualidade metodológica dos estudos e o peso dos estudos para a estimativa dos efeitos.
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
FINANCIAMENTO
O presente trabalho foi realizado com apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Processo nº 423871/2021-8.
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Submissão: 11-Ago-2023
Aprovado: 21-Nov-2023
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Concepção do projeto: Albuquerque NLS de, Araujo TL de Obtenção de dados: Albuquerque NLS de, Cruz RC, Lima JS, Cruz MK da S, Guilherme EF, Vidal LDL, Araujo TL de Análise e interpretação dos dados: Albuquerque NLS de, Cruz RC, Lima JS, Cruz MK da S, Guilherme EF, Vidal LDL, Araujo TL de Redação textual e/ou revisão crítica do conteúdo intelectual: Albuquerque NLS de, Cruz RC, Lima JS, Cruz MK da S, Guilherme EF, Vidal LDL, Araujo TL de Aprovação final do texto a ser publicada: Albuquerque NLS de, Cruz RC, Lima JS, Cruz MK da S, Guilherme EF, Vidal LDL, Araujo TL de Responsabilidade pelo texto na garantia da exatidão e integridade de qualquer parte da obra: Albuquerque NLS de, Cruz RC, Lima JS, Cruz MK da S, Guilherme EF, Vidal LDL, Araujo TL de |