PROTOCOLO DE REVISÃO
Uso de plasma convalescente no tratamento da COVID-19: protocolo de revisão sistemática
Marcia Rodrigues dos Santos1, Carlos Roberto da Lyra da Silva2
1 Enfermeira. Mestranda da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, UNIRIO, RJ, Brasil
2 Pós-Doutor em Enfermagem. Docente da Escola de Enfermagem Alfredo Pinto da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO, RJ, Brasil
RESUMO
Objetivo: analisar a efetividade terapêutica do plasma convalescente utilizado em pacientes com confirmação de diagnóstico de COVID-19. Método: revisão sistemática para avaliação tecnológica em saúde para responder à pergunta PICO: O plasma convalescente é efetivo na redução da carga viral de pacientes com diagnóstico SARS-CoV-2 (COVID-19) quando comparado ao não uso do plasma? Foi realizada uma busca sistemática nas bases de dados Pubmed/Medline, BVS, Embase, CINAHL, LILACS, Cochrane e Google Scholar. A triagem inicial dos títulos e resumos será avaliada de forma independente por dois revisores. Para avaliação do risco de viés de revisões sistemáticas será utilizado o AMSTAR-2; já para avaliação da qualidade da evidência será aplicado o GRADE.
Descritores: Plasma; COVID-19; SARS-CoV-2.
INTRODUÇÃO
O surto SARS-CoV-2 teve origem em Wuhan, na China, em dezembro de 2019. Este vírus é a causa da doença do coronavírus 2019 (COVID-19), doença grave caracterizada por pneumonia com aumento da infiltração de células inflamatórias e níveis mais elevados de citocinas pró-inflamatórias(1).
Esta infecção viral pode desencadear quadros clínicos de sintomas respiratórios leves a moderados; entretanto, cerca de 11,7% dos infectados acabam desenvolvendo a forma grave da doença, muitas vezes levando estes a óbito(2).
A comunidade científica já constatou que o plasma convalescente para COVID-19 pode ser um tratamento seguro para os pacientes, embasado em estudos realizados nos Estados Unidos da América (EUA), China e Europa. Desse modo, é plausível que contenha os anticorpos capazes de neutralizar a ação do SARS-COV-2. Tais anticorpos são extraídos do sangue de pacientes recuperados da COVID-19 que não apresentaram sintomas nos últimos 14 ou 28 dias, e o resultado sorológico da COVID-19, pelo procedimento plasmaférese(3,4).
Mediante esta terapia emergente no combate à doença, estudos apontam que o uso desta técnica diminui a replicação do vírus no paciente e seu sistema imunológico consegue responder melhor à agressão do vírus(5).
A Food and Drug Administration emitiu um parecer sobre o uso de plasma convalescente experimental nos EUA, no qual implica pacientes com anticorpos para o tratamento de hospitalizados com COVID-19 no início do curso da doença ou com comprometimento da imunidade(6).
No passado, também se fez uso do plasma convalescente no combate à infecção, durante a epidemia da SARS, em 2003, e da Síndrome Respiratória do Oriente Médio, em 2012, e não foram identificados efeitos colaterais significativos(7).
Considerando a lacuna de conhecimento nesta temática e o número limitado de estudos publicados até o momento sobre o uso do plasma convalescente como procedimento experimental, é importante verificar a potencialidade deste tratamento em pacientes infectados com SARS-CoV-2.
De acordo com o Ministério da Saúde, a Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS) consiste na investigação das consequências clínicas, econômicas e sociais do desenvolvimento, difusão e uso das tecnologias nos contextos do sistema e dos serviços de saúde. Através das informações geradas, o gestor pode tomar a melhor decisão para contribuir na assistência em saúde (eficácia, efetividade, segurança e custo) para incentivar a adoção de tecnologia efetiva(8).
A relevância do estudo em avaliar a utilização do plasma convalescente no tratamento desses pacientes a fim de reduzir a replicação viral e, consequentemente, a cura de pacientes infectados também se torna fundamental para subsidiar a adoção de estratégias e ações que promovam o desenvolvimento e a melhoria do serviço prestado.
Por isso, profissionais e gestores da saúde devem se preocupar em identificar as necessidades de saúde da população e avaliar as tecnologias existentes como um caminho para o atendimento equitativo e universal no SUS, contribuindo para a promoção da sustentabilidade.
Desse modo, as recomendações sobre o uso de plasma convalescente em COVID-19 requerem resumos sistemáticos das evidências disponíveis. Assim, o objetivo desta revisão é analisar a efetividade terapêutica do plasma convalescente utilizado em pacientes com confirmação de diagnóstico de COVID-19.
MÉTODO
Será realizada uma revisão sistemática para ATS com base nas recomendações do checklist PRISMA(9). Para tanto, adotou-se a metodologia proposta no Manual da Cochrane Collaboration(10), a fim de responder à pergunta de pesquisa: “O plasma convalescente é efetivo na redução da carga viral de pacientes com diagnóstico SARS-CoV-2 quando comparado ao não uso do plasma?”. O protocolo foi registrado na base PROSPERO CRD42021249359.
Fonte de informação
As buscas eletrônicas foram realizadas nas bases de dados: Medline/Pubmed, BVS, Embase, CINAHL, LILACS e bases Cochrane Library da John Wiley & Son, no Google Scholar e no meta-buscador TRIP DATABASE.
Critério de elegibilidade
Na presente revisão, dois pesquisadores aplicaram de maneira independente os seguintes critérios de elegibilidade: idiomas em português, inglês e espanhol; artigos publicados entre 2020 e 2021; ensaio clínico randomizado e revisões sistemáticas que contemplem a redução da carga viral e o tempo de medida (nos primeiros dias do sintoma até a conversão negativa de RNA viral para SARS-CoV-2 em todas as amostras clínicas); ambos os sexos; idades entre 18 a 65 anos; pacientes internados em unidade hospitalar; e disponíveis em texto completo.
Estudos realizados com animais, bem como teses, dissertações e editoriais foram excluídos da presente revisão. No caso de discordância entre os pesquisadores, um terceiro avaliador resolveu as divergências.
Estratégia de busca
Para a identificação dos descritores e dos termos livres que compuseram as estratégias elaboradas foram consultados os vocabulários controlados Medical Subject Headings (MeSH), Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) e Embase Subject Headings (Emtree) combinados por meio de operadores booleanos (OR/AND). As representações das estratégias de busca estão descritas na Figura 1.
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BASES
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ESTRATÉGIA
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PUBMED |
((“COVID-19”[mh] OR “COVID-19” OR “COVID 19” OR “COVID-19 Virus Disease” OR “COVID 19 Virus Disease” OR “COVID-19 Virus Infection” OR “COVID 19 Virus Infection” OR “COVID-19 Virus Infections” OR “2019-nCoV Infection” OR “2019 nCoV Infection” OR “2019-nCoV Infections” OR “Coronavirus Disease-19” OR “Coronavirus Disease 19” OR “2019 Novel Coronavirus Disease” OR “2019 Novel Coronavirus Infection” OR “2019-nCoV Disease” OR “2019 nCoV Disease” OR “2019-nCoV Diseases” OR “Coronavirus Disease 2019” OR “SARS Coronavirus 2 Infection” OR “SARS-CoV-2 Infection” OR “SARS CoV 2 Infection” OR “SARS-CoV-2 Infections” OR “COVID-19 Pandemic” OR “COVID 19 Pandemic” OR “COVID-19 Pandemics” OR “SARS-CoV-2”[mh] OR “SARS-CoV-2” OR “Coronavirus Disease 2019 Virus” OR “2019 Novel Coronavirus” OR “2019 Novel Coronaviruses” OR “Wuhan Seafood Market Pneumonia Virus” OR “SARS-CoV-2 Virus” OR “SARS CoV 2 Virus” OR “SARS-CoV-2 Viruses” OR “2019-nCoV” OR “COVID-19 Virus” OR “COVID 19 Virus” OR “COVID-19 Viruses” OR “Wuhan Coronavirus” OR “Coronavirus, Wuhan” OR “SARS Coronavirus 2” OR “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2”) AND (“COVID-19 serotherapy” OR “convalescent plasma therapy”)) |
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BVS REGIONAL/ LILACS |
("coronavirus infections" OR "2019 novel coronavirus" OR "2019-novel coronavirus" OR "2019-nCoV" OR "2019‐new coronavirus" OR "COVID-19" OR "coronavirus infection" OR "coronavirus infections" OR "MERS" OR "middle east respiratory syndrome" OR "novel coronavirus pneumonia" OR "wuhan coronavirus" OR "infecciones por coronavirus" OR "infeccoes por coronavirus" OR "betacoronavirus" OR “2019 new coronavirus" OR "betacoronaviruses" OR "HCoV-HKU1" OR "human coronavirus HKU1" OR "pipistrellus bat coronavirus HKU5" OR "rousettus bat coronavirus HKU9" OR "SARS-CoV-2" OR "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" OR "tylonycteris bat coronavirus HKU4" OR "wuhan coronavirus" OR "wuhan seafood market pneumonia virus" ) AND ("convalescent plasma" OR "convalescent plasma therapy" OR "plasma convalescente" OR "terapia de plasma convalescente" OR "plasma de convalecencia" OR "terapia de plasma convaleciente") |
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EMBASE |
('coronavirus disease 2019'/exp OR '2019 novel coronavirus disease' OR '2019 novel coronavirus epidemic' OR '2019 novel coronavirus infection' OR '2019-ncov disease' OR '2019-ncov infection' OR 'covid' OR 'covid 19' OR 'covid 19 induced pneumonia' OR 'covid 2019' OR 'covid-10' OR 'covid-19' OR 'covid-19 induced pneumonia' OR 'covid-19 pneumonia' OR 'covid19' OR 'sars coronavirus 2 infection' OR 'sars coronavirus 2 pneumonia' OR 'sars-cov-2 disease' OR 'sars-cov-2 infection' OR 'sars-cov-2 pneumonia' OR 'sars-cov2 disease' OR 'sars-cov2 infection' OR 'sarscov2 disease' OR 'sarscov2 infection' OR 'wuhan coronavirus disease' OR 'wuhan coronavirus infection' OR 'coronavirus disease 2' OR 'coronavirus disease 2010' OR 'coronavirus disease 2019' OR 'coronavirus disease 2019 pneumonia' OR 'coronavirus disease-19' OR 'coronavirus infection 2019' OR 'ncov 2019 disease' OR 'ncov 2019 infection' OR 'new coronavirus pneumonia' OR 'novel coronavirus 2019 disease' OR 'novel coronavirus 2019 infection' OR 'novel coronavirus disease 2019' OR 'novel coronavirus infected pneumonia' OR 'novel coronavirus infection 2019' OR 'novel coronavirus pneumonia' OR 'paucisymptomatic coronavirus disease 2019' OR 'severe acute respiratory syndrome 2' OR 'severe acute respiratory syndrome 2 pneumonia' OR 'severe acute respiratory syndrome cov-2 infection' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus 2019 infection' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus 2'/exp OR '2019 ncov' OR '2019 new coronavirus' OR '2019 novel coronavirus' OR '2019 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2' OR '2019-ncov' OR 'covid 19 virus' OR 'hcov-19' OR 'human coronavirus 2019' OR 'sars coronavirus 2' OR 'sars-cov-2' OR 'sars-related coronavirus 2' OR 'sars2 (virus)' OR 'sever acute respiratory syndrome coronavirus 2' OR 'severe acute respiratory coronavirus 2' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus 2' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus 2' OR 'severe acute respiratory syndrome coronoavirus 2' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus 2' OR 'severe acute respiratory syndrome related coronavirus 2' OR 'severe acute respiratory syndrome virus 2' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus 2' OR 'wuhan coronavirus' OR 'wuhan seafood market pneumonia virus' OR 'ncov-2019' OR 'novel 2019 coronavirus' OR 'novel coronavirus 2019' OR 'novel coronavirus-19' OR 'severe acute respiratory syndrome 2 virus' OR 'severe acute respiratory syndrome cov-2 virus' OR 'severe acute respiratory syndrome corona virus 2' OR 'severe acute respiratory syndrome coronavirus 2019') AND ('covid-19 serotherapy' OR 'covid-19 convalescent plasma treatment' OR 'convalescent plasma treatment for covid-19' OR 'convalescent plasma therapy'/exp OR 'convalescent plasma (cp) therapy' OR 'convalescence plasma therapy' OR 'convalescent plasma (cp) immunotherapy' OR 'convalescent plasma immunotherapy' OR 'convalescent plasma therapy') AND [embase]/lim |
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COCHRANE |
ID Search #1 MeSH descriptor: [COVID-19] explode all trees #2 "COVID-19" OR "COVID 19" OR "COVID-19 Virus Disease" OR "COVID 19 Virus Disease" OR "COVID-19 Virus Infection" OR "COVID 19 Virus Infection" OR "COVID-19 Virus Infections" OR "2019-nCoV Infection" OR "2019 nCoV Infection" OR "2019-nCoV Infections" OR "Coronavirus Disease-19" OR "Coronavirus Disease 19" OR "2019 Novel Coronavirus Disease" OR "2019 Novel Coronavirus Infection" OR "2019-nCoV Disease" OR "2019 nCoV Disease" OR "2019-nCoV Diseases" OR "Coronavirus Disease 2019" OR "SARS Coronavirus 2 Infection" OR "SARS-CoV-2 Infection" OR "SARS CoV 2 Infection" OR "SARS-CoV-2 Infections" OR "COVID-19 Pandemic" OR "COVID 19 Pandemic" OR "COVID-19 Pandemics" #3 #1 OR #2 #4 MeSH descriptor: [SARS-CoV-2] explode all trees #5 "SARS-CoV-2" OR "Coronavirus Disease 2019 Virus" OR "2019 Novel Coronavirus" OR "2019 Novel Coronaviruses" OR "Wuhan Seafood Market Pneumonia Virus" OR "SARS-CoV-2 Virus" OR "SARS CoV 2 Virus" OR "SARS-CoV-2 Viruses" OR "2019-nCoV" OR "COVID-19 Virus" OR "COVID 19 Virus" OR "COVID-19 Viruses" OR "Wuhan Coronavirus" OR "SARS Coronavirus 2" OR "Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2" #6 #4 OR #5 #7 #3 OR #6 |
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CINAHL |
((“COVID-19” OR “COVID 19” OR “COVID-19 Virus Disease” OR “COVID 19 Virus Disease” OR “COVID-19 Virus Infection” OR “COVID 19 Virus Infection” OR “COVID-19 Virus Infections” OR “2019-nCoV Infection” OR “2019 nCoV Infection” OR “2019-nCoV Infections” OR “Coronavirus Disease-19” OR “Coronavirus Disease 19” OR “2019 Novel Coronavirus Disease” OR “2019 Novel Coronavirus Infection” OR “2019-nCoV Disease” OR “2019 nCoV Disease” OR “2019-nCoV Diseases” OR “Coronavirus Disease 2019” OR “SARS Coronavirus 2 Infection” OR “SARS-CoV-2 Infection” OR “SARS CoV 2 Infection” OR “SARS-CoV-2 Infections” OR “COVID-19 Pandemic” OR “COVID 19 Pandemic” OR “COVID-19 Pandemics” OR “SARS-CoV-2” OR “Coronavirus Disease 2019 Virus” OR “2019 Novel Coronavirus” OR “2019 Novel Coronaviruses” OR “Wuhan Seafood Market Pneumonia Virus” OR “SARS-CoV-2 Virus” OR “SARS CoV 2 Virus” OR “SARS-CoV-2 Viruses” OR “2019-nCoV” OR “COVID-19 Virus” OR “COVID 19 Virus” OR “COVID-19 Viruses” OR “Wuhan Coronavirus” OR “SARS Coronavirus 2” OR “Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2”) AND (“COVID-19 serotherapy” OR “convalescent plasma” OR “convalescent plasma therapy”)) |
Figura 1 – Estratégia de busca nas bases de dados. Rio de Janeiro, RJ, Brasil, 2021
Fonte: Elaborada pelos autores, 2021.
Extração de dados
Após a identificação dos estudos incluídos será realizada a extração dos dados pelos mesmos pesquisadores, a partir do formulário Handbook Cochrane Collaboration(10), elaborado no Microsoft Excel. Os dados extraídos incluirão informações sobre: desenho do estudo; participantes e características do ensaio; critérios de diagnóstico; número de participantes selecionados para a elegibilidade; método de randomização e ocultação de alocação; uso de análise por intenção de tratamento; intervenções detalhadas; duração dos estudos; e medidas de desfecho (redução da carga viral apresentada como dados contínuos: os títulos finais de proteínas IgG anti SARS-CoV-2 e dicotômicos: reduziu versus não reduziu).
As referências encontradas nas estratégias de pesquisa selecionadas serão exportadas para o gerenciador de referência, Mendeley®, para remoção das duplicatas. Desacordos em relação à extração de dados serão resolvidos por um terceiro avaliador. Quando houver dados insuficientes, os autores correspondentes tentarão ser contactados para possíveis esclarecimentos.
Medidas de efeito de tratamento
Serão utilizados o risco relativo (RR) e o intervalo de confiança (IC) de 95% para análise dos dados dicotômicos. Para os dados contínuos será utilizado o método da diferença média, com seus respectivos ICs de 95% (os dados de dispersão como o desvio padrão também serão extraídos).
Avaliação da heterogeneidade
A heterogeneidade estatística entre os estudos será investigada através do teste Q de Cochran com um nível de significância de valor p inferior a 0,01 e quantificado pelo teste I². Embora a inconsistência seja estimada através do teste Q de Cochran, o teste I² é uma estatística que fornece informações complementares porque estas não são influenciadas pelo poder estatístico. A estatística I² varia de 0 a 100% e é interpretada como baixa (25%), moderada (26-74%) e alta heterogeneidade (75%).
Síntese de dados
Será utilizado o software Review Manager (v.5.3) para análise de dados e síntese dos dados quantitativos. As diferenças médias e/ou o RR com seus respectivos ICs de 95% serão calculados através do modelo de efeito aleatório para a síntese dos dados; excepcionalmente o efeito fixo será utilizado se tiver algum estudo isoladamente com ordem de grandeza 50% maior que os outros estudos incluídos.
Análise de subgrupos
Na presença de heterogeneidade (moderada a alta) serão realizadas análises de subgrupo e/ou sensibilidade. Alguns fatores que poderão ser considerados na análise de subgrupo são: tipo de intervenção, concentração de citocinas inflamatórias e aumento da proteína C reativa. Para a análise de sensibilidade, se necessário, será realizada uma análise considerando os estudos que demonstrarem baixo risco de viés a fim de aumentar a confiança do resultado.
Avaliação de risco de viés
Dois autores avaliarão independentemente o risco de viés de revisões sistemáticas através da ferramenta Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews (AMSTAR-2)(11), enquanto, para os ECRs, serão utilizados os critérios Cochrane que incluem: geração de sequência aleatória, ocultação da alocação, mascaramento dos participantes e do avaliador do desfecho, dados incompletos de desfechos, relato seletivo do desfecho e outro viés(11). O risco de viés será classificado como “baixo”, “alto” ou “alguma preocupação”. Os dados incompletos de desfechos serão julgados como baixo risco de viés quando os números e as causas das desistências forem equilibradas entre os braços e parecerem não estar relacionados com o desfecho em si. O viés seletivo será avaliado comparando os desfechos relatados nos protocolos do estudo com os resultados dos desfechos publicados. Qualquer divergência entre os autores será resolvida por um terceiro avaliador.
Avaliação da qualidade da evidência
Uma vez que a ponderação de outros aspectos pode aumentar ou diminuir a qualidade da evidência sobre o efeito de uma intervenção para um desfecho, a presente revisão irá avaliar o desfecho redução da carga viral através do sistema The Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE)(12).
AGRADECIMENTOS
Agradecemos à Dra. Glycia de Almeida Nogueira pela colaboração no apoio técnico na produção do protocolo.
CONFLITO DE INTERESSE
Os autores declaram não haver conflito de interesse.
FINANCIAMENTO DA PESQUISA
CAPES Código de Financiamento 001, Nº do Processo: 88887.509512/2020-00
REFERÊNCIAS
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Submissão: 29/07/2021
Aprovado: 21/01/2022
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CONTRIBUIÇÃO DE AUTORIA |
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Concepção do projeto: Santos MR, Silva CRL |
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Obtenção de dados: Santos MR |
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Análise e interpretação dos dados: Santos MR |
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Redação textual e/ou revisão crítica do conteúdo intelectual: Santos MR |
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Aprovação final do texto a ser publicada: Santos MR, Silva CRL |
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Responsabilidade pelo texto na garantia da exatidão e integridade de qualquer parte da obra: Santos MR, Silva CRL |